Les pages bleues – Quoi de neuf dans le traitement pharmacologique de la MPOC stable ?

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est présentement la quatrième cause de mortalité au Canada. L’abandon du tabac constitue la seule intervention qui a fait ses preuves pour ralentir le déclin de la fonction pulmonaire. Cependant, ces deux dernières années, plusieurs études d’envergure se sont attardées aux bénéfices du tiotropium et de l’association fluticasone/salmétérol sur les exacerbations de la MPOC, la mortalité et le déclin de la fonction pulmonaire. Il y a également de plus en plus de données sur l’utilisation des différents agents pharmacologiques en association. Le présent article se veut une mise à jour de celui qui avait été publié en janvier 2006 dans cette même chronique.La forte prévalence de la MPOC ainsi que la morbidité et la mortalité qui y sont associées en font une maladie qui représente plusieurs défis pour notre système de santé. De la perspective du patient, cette maladie a un profond effet sur la qualité de vie et peut mener à l’incapacité. Les médicaments jouent un rôle important dans la prise en charge des patients atteints d’une MPOC afin de diminuer la morbidité et, si possible, la mortalité. L’approche thérapeutique de la MPOC est en pleine révolution et plusieurs récentes études cliniques majeures ont permis de mieux définir l’impact de l’association d’un corticostéroïde inhalé (CSI) et d’un β2-agoniste à longue durée d’action (BALA). Les bronchodilatateurs à longue durée d’action (tiotropium ou BALA) de--meurent les agents de première ligne dans le traitement de la MPOC étant donné leurs effets soutenus sur les symptômes, la qualité de vie et la tolérance à l’effort.PhysiopathologieLa MPOC est une affection respiratoire principalement causée par le tabagisme, caractérisée par une obstruction progressive et partiellement réversible des voies aériennes, une hyperinflation pulmonai-re, des manifestations systémiques et une fréquence et une gravité accrues des exa-cerbations1-3.La pathogénèse de la MPOC est complexe, mais plusieurs études suggèrent que l’inflammation des voies aériennes, du parenchyme pulmonaire et de sa vascularisation jouerait un rôle important dans la progression de la maladie4,5. Dans le cas de la MPOC, le processus inflammatoire diffère de celui de l’asthme2. La limitation du débit expiratoire est le signe physiopathologique caractéristique de la MPOC. Conjuguée à un collapsus dynamique des petites voies aériennes, elle compromet la capacité des patients à expulser l’air au cours de l’expiration, ce qui produit une rétention d’air et l’hyperinflation pulmonaire2. L’hyperinflation contribue à l’essoufflement au cours de l’exercice et des exacerbations de MPOC. Les principales comorbidités associées àla MPOC sont les suivantes : cardiopathie ischémique, ostéopénie et ostéoporose, glau-come et cataractes, cachexie et malnu--trition, anémie, dysfonctionnement des muscles périphériques, cancer, syndrome métabolique, anxiété et dépression2.DiagnosticLa MPOC est une maladie qui demeure malheureusement sous-diagnostiquée. On estime qu’au moins 50 % des individus atteints de MPOC ne sont pas diagnostiqués6. Selon le USA National Health and Nutrition Examination Survey III, 70 % des patients qui présentaient une obstruction du passage de l’air n’ont jamais reçu de diagnostic de MPOC7.Le pharmacien joue un rôle-clé dans le dépistage de la MPOC en adressant au médecin les fumeurs ou ex-fumeurs âgés de 40 ans ou plus qui présentent l’une de ces manifestations : toux persistante, production d’expectorations, essoufflement dans l’accomplissement de tâches simples, expiration sifflante à l’effort ou la nuit, rhumes fréquents et qui persistent longtemps1,2. Le pharmacien doit demeurer particulièrement vigilant avec les patients fumeurs qui consultent régulièrement pour se procurer un sirop contre la toux. On doit procéder à une exploration fonctionnelle respiratoire par spirométrie dans tous les cas où l’on soupçonne la présence d’une MPOC, car le diagnostic repose nécessairement sur la preuve objective d’une obstruction des voies respiratoires4.Une spirométrie post-bronchodilatation où l’on obtient une valeur du VEMS/CVF (volume expiratoire maximal en une seconde/capacité vitale forcée) en dessous de 70 % confirme le diagnostic de la MPOC et le pourcentage de la valeur prédite du VEMS permet par la suite d’estimer la gravité de la maladie (tableau I)1,2,4.Toutefois, les décisions sur la prise en charge de la MPOC doivent être personnalisées et ne pas reposer exclusivement sur les résultats de la spirométrie. On recommande d’évaluer la dyspnée et l’incapacité en fonction de l’échelle du Conseil de recherches médicales (tableau I)2.ÉpidémiologieLa maladie pulmonaire obstructive chronique est l’une des rares pathologies à entraîner une augmentation constante de la mortalité. Selon les estimations, entre 1965 et 1998 aux États-Unis, la mortalité ajustée pour l’âge liée aux maladies coronariennes et cardiovasculaires a diminué de 59 % et de 35 % respectivement, alors que pendant la même période la mortalité liée à la MPOC a augmenté de 163 %4. La MPOC est présentement la quatrième cause de mortalité au Canada et la cinquième au monde. Suivant cette progression, elle deviendra la troisième cause de mortalité à travers le monde en 20206. Les coûts directs et indirects de la MPOC représentent plus de 14,5 milliards $ aux États-Unis8.Aux États-Unis et au Canada, plus de femmes meurent des conséquences de la MPOC que les hommes. On assiste à un renversement de la situation, car traditionnellement, la MPOC affectait plus les hommes.Facteurs de risque Le tabagisme est de loin la principale cause de MPOC. En effet, on estime que 80 % à 90 % des patients atteints d’une MPOC ont vu cette maladie se manifester par la consommation de tabac9. Selon les études épidémiologiques, on estime que 30 % des fumeurs verront apparaître une MPOC. Cette observation laisse croire que des individus sont génétiquement plus susceptibles que d’autres à la MPOC à la suite de l’usage de tabac. D’autres facteurs de risque ont été associés à la MPOC tels que : un déficit enzymatique en alpha-1 antitrypsine; une histoire d’infections virales dans l’enfance; une exposition chronique à la fumée, aux substances chimiques et à la poussière dans le milieu de travail; et, enfin, la pollution atmosphérique1,2,4.Cas n°1A.G., une femme de 58 ans, se présente à la pharmacie pour vous demander de lui recommander des médicaments contre la toux. Vous la questionnez un peu et elle dit avoir aussi la respiration sifflante et des sécrétions blanchâtres. Elle éprouve ces problèmes de façon assez constante depuis environ six mois. Elle affirme qu’elle doit souvent s’arrêter pour reprendre son souffle, même après quelques minutes de marche. De plus, elle vous dit qu’elle fume un demi-paquet de cigarettes par jour depuis 30 ans. Vous l’adressez à son médecin de famille. Quelques jours plus tard, vous recevez à la pharmacie un appel du médecin de Mme A.G. Il vous remercie de lui avoir adressé la patiente puisqu’un diagnostic de MPOC a été confirmé par un VEMS à 70 % de la valeur prédite à la spirométrie. Il aimerait avoir votre avis sur le traitement à débuter pour cette patiente.Prise en charge de la MPOC Une stratégie de prise en charge intégrée constituée d’interventions pharmacologiques et non pharmacologiques peut améliorer efficacement les symptômes, les niveaux d’activité et la qualité de vie à tous les stades de la maladie2. La prise en charge de la MPOC vise notamment à empêcher la maladie d’évoluer, à réduire la fréquence et la gravité des exacerbations, à soulager la dyspnée et les autres symptômes respiratoires, à améliorer la tolérance à l’effort, à traiter rapidement les exacerbations et les complications de la maladie, à améliorer l’état de santé et à réduire la mortalité1,2.La prise en charge initiale de la maladie comprend l’autoprise en charge de la ma-ladie avec un programme d’éducation, l’abandon du tabac, la vaccination, l’encouragement de l’activité physique régulière, un suivi rapproché et une surveillance de la maladie, ainsi que l’administration d’un traitement pharmacologique. La prise en charge d’une MPOC stable doit être un processus graduel, où l’intervention thérapeutique s’intensifie en fonction de la gravité de la maladie1 (figure 2) . Plusieurs changements ont été apportés pour le traitement de la MPOC dans les plus récentes recommandations de la Société canadienne de thoracologie (SCT) publiées en 2007 et mises à jour en 2008.Autoprise en chargeL’autoprise en charge est le terme utilisé pour désigner tout programme éducationnel qui permet au patient de mieux connaître et de mieux gérer sa maladie. L’enseignement inclut généralement la compréhension de la MPOC et des médicaments ainsi que leur utilisation, les techniques de respiration et de relaxation, l’utilisation d’un plan d’action pour les exacerbations aiguës, l’adoption de saines habitudes de vie, un programme d’exercices simple pour la maison et un soutien psychologique. L’autoprise en charge est idéalement un continuum qui favorise la continuité, la communication et la collaboration entre le patient, la famille, les médecins et les différents professionnels de la santé. Une étude d’une durée de 12 mois a permis de montrer que l’autoprise en charge permet de réduire les hospitalisations pour exacerbations aiguës (39,8 %) et les admissions à l’hôpital pour d’autres problèmes de santé (57,1 %) par rapport aux soins habituels10.Dans cette optique, les pharmaciens font partie des professionnels qui peuvent contribuer à l’enseignement au patient, particulièrement en ce qui a trait à l’utilisation adéquate des médicaments et à la gestion de la MPOC. Le Réseau québécois de l’asthme et de la MPOC (RQAM) a mis sur pied des centres d’enseignement sur la MPOC dans toutes les régions du Québec qui offrent gratuitement un programme d’éducation aux patients atteints de MPOC.Arrêt tabagique L’abandon du tabac constitue l’intervention la plus efficace afin de réduire les risques d’apparition de la MPOC et la seule intervention qui a fait ses preuves pour ralentir le déclin de la fonction pulmonaire2. Elle procure donc un avantage sur le plan de la survie, en plus d’améliorer la qualité de vie des patients. Une étude clinique qui évaluait l’impact d’une intervention antitabagique chez des patients atteints d’une MPOC pendant 14,5 ans a révélé une réduction de la mortalité de 15 % pour tous les participants, qu’ils aient ou non cessé de fumer, ce qui équivaut à une réduction du risque absolu de 1,9 % (p = 0,03)11. Cependant, il faut noter que, dans cette étude, la réduction de la mortalité attribuable à l’arrêt du tabac est sous-estimée, car ce ne sont pas tous les participants à l’intervention antitabac qui ont cessé de fumer.La fonction pulmonaire décline graduellement au cours d’une vie, mais plus rapidement chez certains fumeurs prédisposés. C’est pourquoi l’abandon du tabac représente le moyen le plus rapide pour stabiliser l’état de santé du patient en ralentissant son déclin12. Étant donné que les avantages de l’abandon tabagique sont nombreux, la SCT recommande d’offrir systématiquement à tous les fumeurs une consultation d’une durée minimale de trois minutes2. L’intervention conjuguée à une pharmacothérapie d’abandon tabagique (substituts nicotiniques, bupropion, varénicline) permet d’atteindre les taux d’arrêt tabagique les plus élevés. Il ne faut pas oublier toutefois que les fumeurs nécessitent en moyenne entre cinq et six essais avant d’abandonner définitivement le tabac.Vaccination Le vaccin antigrippal permet de réduire l’incidence de l’hospitalisation jusqu’à 39 % chez les patients MPOC1, car ces derniers sont plus susceptibles d’être infectés par le virus de la grippe qui peut entraîner une exacerbation de la MPOC. Chez les personnes âgées, la vaccination antigrippale permet de diminuer jusqu’à 50 % les taux de mortalité et de morbidité attribuables à cette infection1.Contrairement au vaccin antigrippal, le vaccin antipneumocoque n’a pas montré une efficacité aussi bien établie chez les populations à risque, mais il semble diminuer le nombre de pneumonies invasives causées par le pneumocoque. La SCT recommande tout de même de l’administrer au moins une fois chez les patients atteints de MPOC, et peut-être de le répéter 5 à 10 ans plus tard1,2.Réadaptation pulmonaireLa réadaptation pulmonaire est un programme interdisciplinaire qui offre un entraînement physique supervisé, un soutien psychosocial intégré à la réadaptation et l’éducation sur la maladie et les traitements. L’objectif final est de faire adopter au patient de meilleures habitudes de vie à long terme. L’efficacité a été prouvée par plusieurs études et permet notamment aux patients d’améliorer leur qualité de vie en augmentant leur capacité fonctionnelle (diminution des symptômes respiratoires, augmentation de la tolérance à l’effort, etc.)13,14 et de réduire le risque d’hospitalisation après une exacerbation2. Il est à noter que l’amélioration liée surtout à l’exercice disparaît progressivement à l’arrêt, d’où l’importance pour le patient d’adopter de saines habitudes de vie à long terme.Bien que l’accessibilité à des programmes de réadaptation pulmonaire soit encore trop restreinte, plusieurs patients atteints de MPOC bénéficieraient de ses bienfaits. Selon les recommandations de la SCT, tous les patients devraient être encouragés à demeurer actifs et être informés des conséquences néfastes de l’inactivité à long terme. La réadaptation pulmonaire devrait être offerte aux patients cliniquement stables qui présentent de la dyspnée et une limitation à l’effort malgré une pharmacothérapie optimale1.Traitements pharmacologiques Les bronchodilatateurs représentent la première ligne de traitement dans la MPOC, car ils diminuent l’obstruction de l’écoulement de l’air. Également, l’association CSI/BALA occupe un rôle d’avant-plan dans le traitement d’appoint de la MPOC modérée à grave.Bronchodilatateurs à courte durée d’action (BDCA)Les β2-agonistes à courte durée d’action (BACA), principalement le salbutamol (VentolinMD) et la terbutaline (BricanylMD), relaxent les muscles lisses des bronches par leur action sur les récepteurs β2. Le début d’action est de trois minutes. Les β2-agonistes inhalés sont généralement bien tolérés. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont la tachycardie, les palpitations, les tremblements, les crampes musculaires, l’insomnie et l’irritabilité. Également, une hypokaliémie est susceptible de se produire, en particulier chez les patients qui prennent d’autres médicaments pouvant causer cet effet. L’ipratropium (AtroventMD) renverse le broncho-spasme associé à l’augmentation du tonus parasympathique. Chez les patients atteints de MPOC, l’activité du système nerveux parasympathique est augmentée, ce qui conduit à une bronchoconstriction et une hypersécrétion de mucus. L’ipratropium exerce son effet bronchodilatateur après 5 à 15 minutes. Outre la sécheresse de la bouche à l’occasion, les anticholinergiques inhalés sont généralement bien tolérés. Plus rarement, on a signalé des symptômes prostatiques, le glaucome (si le médicament pénètre directement dans l’œil) et des arythmies supraventriculaires obligeant à cesser de prendre le médicament2.Les bronchodilatateurs à courte durée d’action, tant les anticholinergiques que les 2-agonistes, améliorent légèrement la fonction pulmonaire, atténuent la dyspnée et améliorent la performance à l’effort chez les patients qui ont une MPOC2. Par contre, ils n’offrent pas d’amélioration soutenue de la qualité de vie1, pas plus qu’ils ne diminuent la fréquence des exacerbations.Selon les dernières recommandations de la SCT, chez les patients présentant des symptômes qui sont seulement décelables à l’effort et qui souffrent d’une invalidité relativement moindre, débuter un traitement par un bronchodilatateur à courte action (ipratropium et/ou BACA) au besoin est acceptable1,2. L’utilisation d’un bronchodilatateur à courte durée d’action devrait se faire au besoin seulement à tous les stades de la MPOC. Lorsque le patient doit utiliser son bronchodilatateur à courte action de façon régulière (deux à quatre fois par jour), il faut suggérer une thérapie à longue durée d’action adaptée au stade de sa maladie. Il est également approprié de suggérer de réévaluer le traitement lorsque les symptômes s’aggravent ou que la fonction pulmonaire diminue avec l’usage d’un bronchodilatateur à courte action en monothérapie.Bronchodilatateurs à longue durée d’actionChez les patients avec des symptômes plus persistants et une obstruction modérée à grave, un bronchodilatateur à longue durée d’action (tiotropium ou BALA) devrait être utilisé, car ils réduisent la rétention d’air en fin d’expiration (hyperinflation) et la dyspnée, réduisent les taux d’exacerbation, augmentent la capacité à l’effort et améliorent la qualité de vie1. Un β2-agoniste à courte action devrait être utilisé au besoin pour le soulagement immédiat des symptômes1 (figure 2).B2-agonistes à longue durée d’action (BALA)En clinique, on utilise principalement deux agents appartenant à cette classe pharmacologique, le salmétérol (SereventMD) et le formotérol (OxezeMD), mais actuellement seul le salmétérol détient l’indication officielle dans la MPOC au Canada. L’effet de bronchodilatation s’explique par une action sélective sur les récepteurs β2 qui permet la relaxation du muscle lisse des bronches.Les BALA améliorent davantage la fonction pulmonaire, la dyspnée chronique et la qualité de vie, comparativement aux bronchodilatateurs à action brève, par leur effet soutenu sur la bronchodilatation15. Les effets des BALA sur la performance à l’effort sont incertains2 quoique de récentes études utilisant des outils évaluatifs plus appropriés suggèrent qu’il est possible d’améliorer la tolérance à l’effort avec ces agents. Dans l’étude TORCH, le salmétérol (50 µg deux fois par jour) en monothérapie réduisait significativement la fréquence des exacerbations (15 %), augmentait la fonction pulmonaire et améliorait la qualité de vie par rapport au placebo. Par contre, il n’a montré aucun impact sur la diminution de la mortalité16.Anticholinergiques à longue action (ACLA) Le tiotropium possède l’indication dans la MPOC et est le seul anticholinergique à longue action. Son mécanisme d’action est sensiblement le même que l’ipratropium, sauf qu’il dilate les muscles lisses des bronches par un blocage soutenu sur les récepteurs M3 et M1 de l’acétylcholine. La dissociation lente sur les récepteurs muscariniques est responsable de sa longue durée d’action17.Le tiotropium a des effets plus soutenus sur la fonction pulmonaire, la dyspnée et la qualité de vie que l’ipratropium pris régulièrement ou le placebo18,19. Le tiotropium améliore davantage la fonction pulmonaire, la dyspnée et la qualité de vie que les BALA19,20. Le tiotropium produit des améliorations constantes de l’hyperinflation pulmonaire, de l’endurance à l’exercice et des exacerbations2. D’une durée de 4 ans et impliquant près de 6000 patients, l’étude Uplift publiée l’automne dernier a permis d’établir que l’utilisation du tiotropium diminue significativement les exacerbations (14 %) et permet une meilleure observance au traitement comparativement au placebo chez les patients atteints d’une MPOC modérée à grave. Par contre, l’étude n’a pas été en mesure de montrer une diminution statistiquement significative des hospitalisations, de la mortalité (p = 0,09) et du taux de déclin du VEMS avec le tiotropium, le point d’aboutissement principal21. Il faut toutefois mentionner que près de 75 % des patients dans l’étude recevaient, en plus de la médication à l’étude, des BALA avec ou sans CSI, ce qui peut expliquer que dans certains cas les bénéfices observés avec le tiotropium n’ont pu être confirmés sur le plan statistique.Tout comme l’ipratropium, le triotropium est très bien toléré, quoiqu’il causerait plus de sécheresse de la bouche que l’ipratropium (16 % contre 6 %)18. En mars 2008, la Food and Drug Administration (FDA) et la compagnie Boehringer Ingelheim pu-bliaient une alerte spéciale concernant une augmentation possible du risque d’infarctus de 2 patients par 1000 patients par année traités par le tiotropium (8/1000 tiotropium contre 6/1000 placebo). Ces données provenaient de résultats préliminaires d’une méta-analyse de 29 études (13 500 patients) et n’ont pas été confirmées par la FDA. L’étude Uplift a au contraire montré une diminution significative des événements cardiaques (16 %) sous tiotropium par rapport au placebo21. ( Tableau II )Corticostéroïdes inhalés (CSI) Selon les dernières recommandations de la SCT, les CSI ne devraient pas être utilisés en monothérapie dans la MPOC. Lorsqu’ils sont utilisés, ils doivent être associés à un BALA1,2. Cette décision s’explique par le fait que les CSI n’offrent pas d’effets constants sur la fonction pulmonaire, les symptômes, la qualité de vie et la fréquence ou la gravité des exacerbations dans les cas de MPOC2. Les études cliniques n’ont pas réussi à montrer une diminution du taux de déclin de la fonction pulmonaire. Leur utilisation ne s’est pas révélée être coût-efficace comparativement au placebo en ce qui a trait à la mortalité22. Dans l’étude TORCH publiée en 2007, les patients randomisés dans le groupe fluticasone seul n’ont pas montré une diminution significative de la mortalité comparativement au placebo. Toutefois, la diminution de la fréquence des exacerbations (23 %) et l’augmentation de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie étaient significativement plus élevées avec le fluticasone comparativement au placebo16. Il faut cependant noter que ces bénéfices, bien que statistiquement significatifs, étaient très modestes et ne seraient probablement pas cliniquement significatifs.Les principaux effets indésirables des CSI sont locaux : candidose buccale, dysphonie, toux. Il peut y avoir un lien entre l’utilisation à long terme de CSI à forte dose et une perte de densité osseuse, des cataractes sous-capsulaires postérieures, le glaucome et la pneumonie2. Bien que plusieurs études suspectaient une augmentation du nombre de fractures par diminution de la densité minérale osseuse, deux études à long terme ont prouvé le contraire23,24. Récemment, des études ont relevé une augmentation du risque de pneumonie avec l’utilisation de CSI bien qu’elles ne soient pas liées à une augmentation de la mortalité16,24.Association CSI/BALADeux associations de CSI/BALA sont sur le marché canadien, soit le budésonide/formotérol (SymbicortMD) et le fluticasone/salmétérol (AdvairMD), mais seul l’Advair détient l’indication officielle pour le traitement de la MPOC. La plupart des études en MPOC ont été conduites avec l’Advair. Les deux associations semblent avoir un effet similaire chez les patients MPOC mais très peu d’études les ont comparées24.La combinaison fluticasone/salmétérol a été associée à une diminution des cellules inflammatoires et des marqueurs de l’inflammation à la biopsie de patients atteints de MPOC comparativement au placebo25. Cet effet anti-inflammatoire n’a pas été montré chez les patients traités par le fluticasone seul dans une autre étude26. Utilisés en association, les CSI et les BALA ont des effets complémentaires : les CSI améliorent la sensibilité des récepteurs et les BALA augmentent la pénétration du CSI25.L’étude TORCH menée chez plus de 6000 patients a permis de définir l’impact de l’utilisation de l’association fluticasone/salmétérol 500/50 µg chez les patients atteints d’une MPOC modérée à grave16. L’étude d’une durée de trois ans comparait l’association au placebo, au salmétérol seul ou au fluticasone seul. L’objectif primaire de l’étude était d’évaluer la probabilité de mortalité toutes causes confondues. Elle s’est établie à 15,2 % chez les patients qui ont pris le placebo et à 12,6 % chez les patients qui ont pris l’association CSI/BALA (réduction relative de 17 % ou absolue de 2,6 % du risque, p = 0,052). Le résultat, bien que limite, n’était pas statistiquement significatif, probablement par le manque de puissance statistique dû à un grand nombre d’abandons. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative de mortalité entre la fluticasone seul ou le salmétérol seul comparativement au placebo. Le recours àl’association a permis d’obtenir des gains significatifs au niveau des exacerbations (réduction relative de 25 %, p < 0,001), des hospitalisations, de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie. L’association CSI/BALA tout comme les CSI en monothérapie tendent à augmenter le risque de base de pneumonie, sans être lié à une augmentation de la mortalité ou des hospitalisations16,27. Des données basées sur l’étude TORCH ont permis de constater que le traitement s’avérait coût-efficace comparativement au placebo22. Récemment, dans une méta-analyse Cochrane regroupant 11 études, l’association fluticasone/salmétérol a montré une diminution significative de la mortalité de 21 %24. Le nombre de patients à traiter (NPT) sur 1 an pour prévenir une exacerbation est de 4, alors que pour prévenir un décès additionnel sur 3 ans, il faut traiter 36 patients24.En mai 2008, une analyse post hoc de l’étude TORCH était publiée pour évaluer l’effet de l’Advair sur le taux de déclin du VEMS sur trois ans28. L’Advair 500/50 µg a diminué le taux de déclin du VEMS de 16 mL/an comparativement au placebo (p < 0,001). La différence était moindre pour le fluticasone seul et le salmétérol seul comparativement au placebo, quoique toujours significative (13 mL/an, p = 0,003). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux de déclin du VEMS entre les trois groupes de traitement actif28.L’étude INSPIRE publiée en 2008 a été menée pendant 2 ans sur 1323 patients atteints de MPOC grave à très grave27. Cette étude comparait l’Advair 50/500 µg deux fois par jour au tiotropium 18 µg une fois par jour, principalement en ce qui a trait aux exacerbations. L’étude n’a pas réussi à montrer de différence statistiquement significative dans le taux d’exacerbation entre les deux groupes de traitement. Cependant, il y avait 29 % plus d’abandons dans le groupe tiotropium comparativement à l’Advair (p = 0,005). L’étude a montré une amélioration légère mais statistiquement significative de la qualité de vie dans le groupe Advair (p = 0,038). Enfin, le taux de mortalité était significativement plus faible dans le groupe Advair que dans le groupe tiotropium (3 % contre 6 %, p = 0,032)27. Cette différence de mortalité entre l’Advair et le tiotropium mériterait d’être confirmée ou infirmée dans de futures études.Les avantages de l’association fluticasone/salmétérol montrés dans ces études expliquent pourquoi l’association doit être privilégiée dans le traitement de la MPOC par rapport au CSI utilisé en monothérapie. D’ailleurs, la SCT recommande une association de tiotropium et d’un CSI/BALA chez les patients avec une MPOC modérée à grave aux prises avec des symptômes persistants et des exacerbations de MPOC fréquentes (1 exacerbation par an, en moyenne, pour 2 années consécutives) et ce, afin d’améliorer la bronchodilatation et la qualité de vie, et de diminuer l’hyperinflation ainsi que la fréquence et la gravité des exacerbations1,2. C’est pourquoi le ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec a dû modifier les conditions de paiement de l’Advair et du Symbicort utilisés dans le traitement de la MPOC. Depuis juin 2008, la Régie de l’assurance maladie du Québec rembourse ces associations pour le motif suivant : traitement des personnes souffrant de MPOC modérée ou grave, qui ont présenté au moins une exacerbation de symptômes de la maladie dans la dernière année, en dépit de l’utilisation régulière en inhalation d’au moins un bronchodilatateur à longue action.Optimisation de la thérapie Association tiotropium + BALAQuelques petites études ont évalué l’avantage d’un traitement par bronchodilatateur associant le tiotropium et un BALA. L’association du tiotropium 18 µg une fois par jour et du formotérol 12 µg deux fois par jour permet d’améliorer la fonction pulmonaire sur 24 heures, de diminuer l’hyperinflation et le recours à la médication de secours29,30.Dans l’étude OPTIMAL publiée en 2007, l’ajout du salmétérol 50 µg deux fois par jour au tiotropium 18 µg une fois par jour améliorait la qualité de vie des patients atteints d’une MPOC modérée à grave par rapport au tiotropium seul, mais ne semblait pas modifier significativement les autres paramètres, soit les exacerbations, le taux d’hospitalisation et la fonction pulmonaire31.Selon les recommandations de la SCT, chez les patients avec une MPOC modérée à grave aux prises avec des symptômes persistants mais des exacerbations peu fréquentes, on recommande une association de tiotropium et d’un BALA pour maximiser la bronchodilatation et diminuer l’hyperinflation1.Association tiotropium + CSI/BALAL’étude OPTIMAL a aussi comparé l’ajout du fluticasone/salmétérol 500/50 µg deux fois par jour au tiotropium 18 µg une fois par jour par rapport au tiotropium seul31. L’ajout de l’association CSI/BALA au tiotropium améliore significativement la qualité de vie des patients ainsi que la fonction pulmonaire en plus de diminuer significativement le taux d’hospitalisation. Cependant, l’étude n’a pas permis de montrer une diminution significative des exacerbations par l’ajout de fluticasone/salmétérol31.En ce qui a trait à la thérapie par inhalation, l’association du tiotropium et de l’Advair ou du Symbicort représente le traitement le plus efficace qui soit dans la MPOC. Selon les recommandations canadiennes de prise en charge de la MPOC (figure 1), l’association de tiotropium et d’un CSI/BALA devrait être utilisée chez les patients avec une MPOC modérée à grave aux prises avec des symptômes persistants et des exacerbations de MPOC fréquentes (Advair 500/50 µg deux fois par jour ou une dose équivalente d’un autre CSI ou BALA)1,2. Il importe d’optimiser le traitement chez les patients qui présentent des exacerbations de MPOC fréquentes étant donné qu’elles sont associées aux coûts élevés des soins, à l’augmentation de l’utilisation des ressources de santé, au déclin accéléré de la fonction pulmonaire, à la diminution de la qualité de vie et, enfin, à une augmentation de la mortalité. Le patient moyen atteint de MPOC a environ deux exacerbations par an2.Selon le schéma d’intensification du traitement proposé par la SCT (figure 2), l’association CSI/BALA avec le tiotropium est aussi recommandée chez les patients avec une MPOC modérée à grave traitée par le tiotropium et un BALA qui demeurent aux prises avec des symptômes persistants malgré des exacerbations peu fréquentes. La dose initiale recommandée pour ces patients est toutefois moindre, soit Advair 250/50 µg deux fois par jour (ou une dose équivalente d’un autre CSI ou BALA).ThéophyllineLa préparation à action prolongée de théophylline (UniphylMD, Apo-Theo LAMD, Novo-Theophyl SRMD) peut être essayée chez les patients aux prises avec des symptômes graves de MPOC malgré l’utilisation conjointe de tiotropium et d’un CSI/BALA1.Bien que la théophylline ait un effet bronchodilatateur inférieur à celui des agonistes et des anticholinergiques, elle augmente la contractilité du diaphragme et exerce un léger effet anti-inflammatoire. La théophylline produit de modestes améliorations de la fonction pulmonaire, de la dyspnée et de la performance à l’effort. L’ajout de théophylline à une thérapie par bronchodilatateurs inhalés peut produire des effets additifs chez certains patients, même si les données probantes sur l’évaluation de la théophylline associée aux bronchodilatateurs à longue durée d’action sont très limitées2. Il faut pondérer les avantages qu’offre la théophylline en fonction du risque d’effets indésirables et du suivi requis vu l’index thérapeutique étroit.Nouvelles avenues pharmacologiquesLes études publiées ces dernières années ont contribué grandement à l’avancement du traitement de la MPOC. D’autres études sont en cours afin de mieux positionner les agents pharmacologiques utilisés actuellement dans la MPOC, à savoir : comparaison entre le Symbicort et l’Advair; comparaison entre le tiotropium et l’Advair; ajout du Symbicort au tiotropium; Advair dans le traitement des exacerbations de MPOC; efficacité de l’Advair et du FloventMD sur l’inflammation systémique liée à la MPOC, pour n’en nommer que quelques-unes33.Les bronchodilatateurs à longue durée d’action constituent une importante composante de la thérapie de la MPOC et c’est pourquoi plusieurs agonistes et anticholinergiques sont actuellement mis au point. Par exemple, le bromure d’aclidinium, un anticholinergique à longue durée d’action (antagoniste des récepteurs muscariniques M3) est présentement en étude de phase III32,33. Plusieurs études cliniques sont en cours avec le carmotérol et l’indacatérol, un agoniste à longue durée d’action, à prise uniquotidienne33,34. On devrait voir apparaître sur le marché prochainement de nouvelles associations de BALA, CSI et anticholinergiques à longue durée d’action32. Également, une nouvelle approche vise à créer une molécule dimère (MABA) qui résulterait de la fusion de deux molécules pharmacologiques de natures différentes, soit un antagoniste des récepteurs M3 agoniste34. Bien que ces nouveaux agents apporteront des avantages certains par rapport aux traitements actuels, il subsiste un besoin urgent de mettre au point de nouvelles classes de médicaments qui agiront sur la progression de la MPOC.Jusqu’à présent, aucun traitement ne semble réduire la progression de l’inflammation qui est présente dans la MPOC, mais avec une meilleure compréhension du processus inflammatoire dans la physiopathologie de la MPOC, plusieurs nouvelles cibles de traitement prometteuses ont été identifiées. Les antagonistes des récepteurs CXC-2 inhiberaient les dommages pulmonaires en bloquant le recrutement des neutrophiles et des monocytes au niveau pulmonaire32,35. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-4 (cilomilast, roflumilast, oglemilast), qui est impliquée dans le processus inflammatoire de la MPOC, sont actuellement en études de phase II et III, mais l’obstacle majeur proviendrait des effets indésirables issus de la voie orale, notamment les nausées et les malaises gastro-intestinaux32,36. Une voie par inhalation pourrait permettre de contourner le problème36. Dans une récente étude, le roflumilast 500 µg une fois par jour (oral) n’a montré qu’une modeste amélioration sur la fonction pulmonaire sans impact sur la fréquence des exacerbations et la qualité de vie sauf chez les patients MPOC très graves, où le roflumilast semblerait diminuer le nombre d’exacerbations37.Plusieurs autres médicaments en développement ciblent le déséquilibre en l’activité protéase / antiprotéase responsable de la destruction du parenchyme pulmonaire et de l’élargissement des alvéoles dans la MPOC, comme les inhibiteurs de l’élastase et les inhibiteurs du facteur nucléaire kappa B38. D’autres thérapies potentielles incluent les antioxydants, comme le resvératrol, qui a montré des propriétés anti-inflammatoires chez les patients MPOC ainsi que les acides trans-rétinoïques (ATRA), qui peuvent induire la régénération alvéolaire et rééquilibrer l’activité protéase/antiprotéase32. Plusieurs autres cibles de traitements anti-inflammatoires sont embryonnaires dont les inhibiteurs des récepteurs des leukotriènes B4 (LTB4), les agonistes des récepteurs de l’adénosine A2A et les inhibiteurs de la protéine kinase qui activent le mitogène P3832.ConclusionEn résumé, la MPOC est une maladie souvent sous-diagnostiquée et sous-traitée qui peut mener à l’incapacité si le patient n’est pas pris en charge adéquatement. Le pharmacien est un acteur important dans le dépistage de la maladie et il doit adresser les patients à risque à leur médecin afin d’effectuer une spirométrie. Il va sans dire que le pharmacien a aussi un rôle à jouer sur plusieurs plans dans le traitement de la MPOC de ses patients, que ce soit au niveau des mesures non pharmacologiques comme l’abandon du tabac, de la thérapie médicamenteuse ou des techniques d’inhalation avec les dispositifs.La cessation tabagique est le seul traitement qui permet de diminuer le déclin de la fonction pulmonaire et d’améliorer la survie à long terme. Ainsi, le counseling allié aux aides pharmacologiques antitabagiques permet d’obtenir les meilleurs taux de succès. La vaccination antigrippale permet de diminuer la morbidité et la mortalité liées à cette infection, alors que la réadaptation pulmonaire offre un avantage supplémentaire à la pharmacopée en augmentant la qualité de vie et la tolérance à l’effort. Les stratégies favorisant l’autoprise en charge impliquent le patient activement dans le processus thérapeutique.La pierre angulaire du traitement de la MPOC reste les bronchodilatateurs à longue durée d’action comme le tiotropium ou les BALA. Ils ont montré des bénéfices soutenus sur les symptômes, la fonction respiratoire et la qualité de vie des patients en plus d’avoir peu d’effets indésirables. Chez les patients atteints d’une MPOC modérée à grave, plusieurs études ont révélé qu’une association CSI/BALA pouvait s’avérer très avantageuse pour améliorer les symptômes, la fonction pulmonaire, la qualité de vie, les exacerbations, voire la mortalité. Le manque d’études sur les bénéfices et l’innocuité chez les patients atteints d’une MPOC moins grave limite leur utilisation dans cette population.Après l’usage de la triple thérapie à dose maximale (tiotropium + CSI/BALA), les options pharmacologiques afin de soulager le patient ou de prévenir les exacerbations sont, à l’heure actuelle, très minimes. Plusieurs nouvelles avenues pharmacologiques sont toutefois à l’étude pour tenter de modifier le cours de cette maladie.Références*Jean-Philippe Adam, étudiant de 3e année au baccalauréat en pharmacie à l’Université Laval, et Julie Racicot, B. Pharm., M.Sc.1. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J et coll. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 2007 update. Can Respir J 2007; 14(suppl. B): 5B-32B.2. O’Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A et coll. 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