Les agonistes du GLP-1 dans le traitement de la prise de poids induite par les antipsychotiques

CasMaria, une patiente de 42 ans atteinte de schizophrénie, est stable sous clozapine depuis cinq ans. La clozapine a changé sa vie, lui permettant de maîtriser ses symptômes psychotiques et de reprendre son travail. Cependant, elle a pris plus de 20 kg depuis qu’elle a commencé à prendre de la clozapine. Malgré ses efforts pour modifier son mode de vie et la prise de 1000 mg de metformine deux fois par jour, elle a de plus en plus honte de son apparence et souffre d'une baisse de moral liée à sa prise de poids. Son équipe de santé mentale se demande si un agoniste du récepteur du peptide 1 similaire au glucagon (GLP-1 RA) pourrait constituer un traitement d'appoint adapté pour Maria afin de traiter les conséquences métaboliques de son traitement antipsychotique.Contexte Les antipsychotiques constituent le pilier du traitement de la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques1. La clozapine reste la référence en matière de traitement de la schizophrénie réfractaire, mais ses bienfaits s'accompagnent d'un risque métabolique important2.D'autres antipsychotiques de deuxième génération, notamment l'olanzapine, la rispéridone, la palipéridone et la quétiapine, sont également connus pour provoquer l'obésité, la dyslipidémie, l'hypertension et le diabète de type 2. Ces effets indésirables entraînent non seulement une morbidité et une mortalité accrues, mais contribuent également à la détresse des patients et, par conséquent, à une mauvaise observance du traitement.Les interventions axées sur le mode de vie, telles que l'activité physique et l'éducation nutritionnelle, peuvent réduire modestement la prise de poids induite par les antipsychotiques, mais ces effets ne sont souvent pas cliniquement significatifs et ces interventions peuvent être difficiles à maintenir ou à mettre en œuvre3.La metformine est le traitement pharmacologique d'appoint le mieux étudié pour la prise de poids induite par les antipsychotiques (AIWG - Antipsychotic-induced weight gain), bien que la perte de poids soit modeste (environ 3 kg). D'autres médicaments, tels que le topiramate ou l'orlistat, peuvent entraîner une perte de poids, mais leur utilisation est limitée en raison d'effets indésirables importants.Historiquement, la prise en charge de l'AIWG a été réactive. Cependant, une recommandation de 2025 préconise désormais de commencer un traitement par la metformine en même temps que le traitement antipsychotique à titre préventif, et d'instaurer un traitement par les agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1 RA) conformément à leurs indications approuvées.Les agonistes du GLP-1, initialement commercialisés pour le diabète de type 2, sont de plus en plus utilisés dans la prise en charge de l'obésité en raison de leur double effet sur le contrôle glycémique et la perte de poids. La signalisation du GLP-1 régule la satiété, ralentit la vidange gastrique et améliore le contrôle glycémique4. La clozapine et d'autres antipsychotiques peuvent altérer les voies du GLP-1, ce qui justifie d'un point de vue biologique l'utilisation d'agonistes du GLP-1 chez cette population. Avec la disponibilité actuelle de plusieurs agonistes du GLP-1 au Canada (à savoir le liraglutide, le sémaglutide et le dulaglutide), ainsi que d’un analogue combiné d’agoniste du GLP-1 et de polypeptide inhibiteur gastrique (GIP) (à savoir le tirzépatide), leur rôle dans les complications métaboliques associées aux antipsychotiques fait l’objet d’une attention clinique croissante5.Synthèse des donnéesUn nombre croissant d'études ont examiné l'utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 pour réduire le poids chez les personnes sous antipsychotiques. Une revue publiée en 2016 a synthétisé 13 articles sur l'utilisation potentielle des agonistes du récepteur du GLP-1 chez les personnes atteintes de schizophrénie, ainsi qu'un rapport de cas unique décrivant une perte de poids réussie grâce au liraglutide chez un patient sous clozapine6. Les résultats précliniques et les données issues de populations non psychiatriques évoqués dans cet article ont identifié les agonistes du récepteur du GLP-1 comme une stratégie prometteuse pour atténuer la prise de poids et le diabète associés à la clozapine.De nouvelles données ont spécifiquement évalué l'utilisation des agonistes du récepteur du GLP-1 chez les patients atteints de troubles psychotiques recevant un traitement antipsychotique. L'essai CODEX (2018), un essai contrôlé randomisé (ECR) ouvert de 24 semaines, a montré que l'exénatide (qui n'est plus commercialisé au Canada) entraînait une perte de poids significativement plus importante que les soins habituels chez les patients traités par la clozapine (5,29 kg contre 1,12 kg, p = 0,015), avec des améliorations de la glycémie à jeun et de l'hémoglobine glyquée (A1C)7. Six des quatorze patients sous exénatide ont atteint une perte de poids > 5 %, contre un seul parmi ceux recevant les soins habituels (p = 0,019)7.Une revue systématique et une méta-analyse de 2019 regroupant trois essais (n=164; exénatide une fois par semaine - deux études, liraglutide une fois par jour - une étude) a montré qu’un traitement de 16 semaines par agoniste du GLP-1 entraînait une perte de poids moyenne supérieure de 3,71 kg à celle du groupe témoin, avec un bénéfice plus important chez les utilisateurs de clozapine/olanzapine (-4,7 kg) par rapport aux autres antipsychotiques (-1,5 kg)8. Le nombre de patients à traiter pour obtenir une perte de poids ≥ 5 % était de 3,8. Les nausées constituaient l'effet indésirable le plus fréquent (nombre de patients à traiter pour observer un effet indésirable d'environ 3,8). Une revue systématique de 2024 a porté sur cinq ECR et une étude de cohorte9. La perte de poids moyenne était de 2,48 kg avec l'exénatide et de 4,7 kg avec le liraglutide. Il est important de noter que les agonistes du GLP-1 n'ont pas aggravé les symptômes psychiatriques. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient fréquents, mais gérables.Des recherches récentes se sont de plus en plus intéressées au sémaglutide, un agoniste du GLP-1 prometteur pour la prise en charge de l'obésité résistant à la metformine. Dans une série de cas portant sur 12 patients n'ayant pas répondu à la metformine, des pertes de poids comprises entre 4,56 et 8,67 kg sur une période de trois à douze mois ont été rapportées avec le sémaglutide injectable (0,71 ± 0,47 mg/semaine), avec une bonne tolérance10.De même, dans une cohorte prospective non randomisée, le sémaglutide oral a entraîné une perte de poids moyenne de 4,5 kg sur 16 semaines, contre 2,9 kg dans le groupe sous metformine, avec une amélioration de l'indice de masse corporelle et du tour de taille11. Les différences de perte de poids entre les groupes sous sémaglutide et sous metformine n'étaient pas statistiquement significatives.Dans une cohorte danoise plus large de 154 patients atteints de schizophrénie et de prédiabète, des injections hebdomadaires de sémaglutide ont entraîné une baisse de 0,46 % du taux d'HbA1c et une perte de poids de 9,2 kg sur 30 semaines, accompagnées d'une amélioration de la qualité de vie physique et d'une absence d'aggravation des symptômes psychiatriques12.De plus, dans l'essai COaST (2025), les patients traités par la clozapine et recevant du sémaglutide ont obtenu une réduction de 13,88 % de leur poids corporel à 36 semaines, contre une variation minime dans le groupe placebo (0,42 %)13. Aucune différence n’a été observée au niveau des concentrations de clozapine ou des symptômes psychotiques.Enfin, une étude de cohorte rétrospective publiée en 2025 visait à estimer les variations de poids après la prescription de sémaglutide ou de tirzépatide chez des patients sous antipsychotiques. Les patients à qui l'on a prescrit des médicaments à base d'incrétine ont perdu 2,17 kg (IC à 95 % : −2,49 à −1,84) et avaient 1,71 fois (IC à 95 % : 1,63 à 1,80) plus de chances d'atteindre une perte de poids de 5 %, par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de prescription14.Points clés et considérations pratiquesLes agonistes du GLP-1 entraînent systématiquement une perte de poids cliniquement significative et une amélioration du contrôle glycémique chez les patients atteints de GII, en particulier ceux traités par la clozapine ou l'olanzapine. La stabilité psychiatrique est maintenue dans toutes les études, et les effets indésirables gastro-intestinaux, notamment les nausées, les vomissements et la diarrhée, sont généralement gérables. Malgré ces résultats encourageants, l'accès aux agonistes du GLP-1 est limité par leur coût élevé et les restrictions de prise en charge aux indications de diabète ou d'obésité, ce qui souligne la nécessité d'une action de plaidoyer en faveur des populations atteintes de troubles mentaux graves.Retour au cas cliniquePour Maria, l’ajout d’un agoniste du GLP-1 constitue une prochaine étape prometteuse après les bénéfices limités obtenus grâce aux interventions sur le mode de vie et à la metformine. Le sémaglutide s’est révélé efficace pour la perte de poids et le contrôle glycémique, tout en présentant un profil de sécurité avéré chez les patients atteints de schizophrénie et sous clozapine. Bien que la prise en charge du médicament reste un obstacle dans certaines régions, le plaidoyer des pharmaciens et une planification des soins centrée sur le patient pourraient contribuer à surmonter cette difficulté. Traiter la prise de poids de Maria pourrait non seulement améliorer sa santé physique, mais aussi lui redonner confiance en elle et améliorer sa qualité de vie, ce qui favoriserait une observance continue du traitement à la clozapine et une stabilité psychiatrique à long terme.RésuméLes agonistes du GLP-1 constituent une option thérapeutique prometteuse pour atténuer le syndrome métabolique lié aux antipsychotiques (AIWG). Les données disponibles montrent une réduction significative du poids corporel et une amélioration des paramètres métaboliques, sans compromettre la stabilité psychiatrique. Les pharmaciens occupent une position unique pour faire le lien entre les données émergentes et la pratique clinique, grâce à l'éducation des patients, à la surveillance des effets indésirables et à la promotion de l'accès aux médicaments. À mesure que la recherche progresse, les agonistes du GLP-1 pourraient bientôt devenir des traitements d'appoint courants dans la prise en charge des complications métaboliques liées aux antipsychotiques.Katelyn Halpape est pharmacienne clinicienne au Centre Dube pour la santé mentale à Saskatoon, en Saskatchewan, et professeure agrégée à la Faculté de pharmacie et de nutrition de l'Université de la Saskatchewan. Elle s’intéresse particulièrement à la santé mentale, les troubles liés à la consommation de substances et la douleur chronique.Références:Addington D, Anderson E, Kelly M, et coll. Canadian practice guidelines for comprehensive community treatment for schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders. 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