Pharmacovigilance – Intoxication par l’acide valproïque secondaire à une hypo-albuminémie

Les réactions médicamenteuses constituent la cause principale des maladies iatrogéniques. Les intoxications médicamenteuses peuvent survenir dans diverses situations, aiguës ou chroniques, intentionnelles ou non intentionnelles. Les intoxications médicamenteuses survenant dans un contexte d’hypo-albuminémie sont méconnues. Voici le cas d’un homme ayant présenté une intoxication par l’acide valproïque à la suite d’une hypo-albuminémie.Présentation du casAu jour 1, S.M., un homme de race blanche de 56 ans, est admis à l’urgence de l’hôpital dans un contexte de chutes avec perte de conscience. À l’examen, le patient est éveillé, confus, désorienté et présente un ralentissement psychomoteur ainsi qu’une douleur dorsale légère. Ses antécédents médicaux et chirurgicaux sont les suivants : diabète de type 2 (depuis 10 ans environ), dyslipidémie, trouble de l’équilibre (chutes), hyperkaliémie plus ou moins chronique, dépendance à l’alcool, malnutrition, lithiase vésiculaire et opération, en 1998, pour le drainage d’un hématome sous-dural secondaire à une chute.La médication usuelle de S.M. se retrouve au tableau I. À l’admission, la médication usuelle est prescrite à nouveau, à l’exception de la metformine et du polystyrène sulfonate sodique puisque le patient présente une légère insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (créatinine à 143 μmol/L, clairance estimée à 50 mL/min) et une normokaliémie (potassium à 4,9 mmol/L). Les premières investigations (radiologiques, biochimiques) démontrent des fractures lombaires (L1 et L3), des désordres électrolytiques et vitaminiques, une anémie inflammatoire, une légère hypo-albuminémie sans doute secondaire à une malnutrition (tableau II), un dosage d’acide valproïque total un peu bas (tableau II), une stéatose hépatique et une dégénérescence cérébelleuse probablement secondaire à l’alcool. Sur le plan clinique, le patient présente une polyneuropathie d’origine multiple (diabétique, alcoolique, déficience légère en vitamine B12 [112 μmol/L]).Tableau IMédication usuelle de S.M.MédicamentDuréeAcide acétylsalicylique 80 mg po dieLansoprazole 30 mg po dieMetformine 500 mg po tidDepuis quelques annéesPolystyrène sulfonate sodique 15 g po tidDepuis 5 mois environDivalproex sodique 500 mg po bidDepuis 1 an et demi environLe diagnostic de syndrome de Wernicke est rapidement évoqué. Ainsi, tel que suggéré par les recommandations de la prise en charge d’un patient avec un syndrome de Wernicke, on amorce1 un traitement à hautes doses de thiamine (500 mg intraveineux [ I.V. ] 4 fois par jour) et la correction des désordres électrolytiques et vitaminiques. Pour les fractures lombaires, on administre une dose de pamidronate 30 mg I.V. et on entame le traitement par l’association habituelle de carbonate de calcium (500 mg 2 fois par jour) et de vitamine D3 (400 UI 2 fois par jour).Après une amélioration au cours des deux premières semaines de traitement du syndrome de Wernicke, l’état du patient se détériore soudainement : au jour 15, on constate un retour de la confusion, de la désorientation et de l’ataxie. De plus, une dysarthrie ainsi qu’un léger astérixis sont apparus. Dès lors, on demande un dosage d’acide valproïque (EpivalMD) total et on cesse l’Epival d’emblée puisque l’indication chez ce patient demeure nébuleuse (l’Epival aurait été administré dans un contexte de convulsions secondaires à l’alcool).À ce moment, le dosage d’acide valproïque total s’avère normal, voire faible (tableau II). Après discussion avec l’équipe de médecine interne, il est convenu de refaire un prélèvement, mais, cette fois, pour le dosage de l’acide valproïque libre puisque le patient présente une hypo-albuminémie plus importante qu’à l’admission (tableau II) et que l’acide valproïque est connu pour être fortement lié aux protéines plasmatiques (90 %)2-4. Il est à noter que le niveau d’ammoniac (NH3) est à 15 μmol/L à ce moment, soit dans les limites de la normale (10 à 47 μmol/L), laissant croire qu’une intoxication par l’acide valproïque est peu probable. Toutefois, les résultats du deuxième prélèvement confirment l’hypothèse d’une intoxication par l’acide valproïque puisque le dosage d’acide valproïque total est de 240 μmol/L (intervalle thérapeutique : 350 à 700 μmol/L), alors que le dosage d’acide valproïque libre est de 122,2 μmol/L (intervalle thérapeutique : 28 à 104 μmol/L). Le ratio libre/total est donc de 0,51; ainsi, 51 % de l’acide valproïque est sous forme libre, alors que la normale se situe entre 5 % et 15 %. Une fois corrigé pour l’albuminémie, le dosage d’acide valproïque total varie entre 815 et 1883 μmol/L selon la méthode utilisée pour faire le calcul5, ce qui dépasse l’intervalle thérapeutique (tableau II).Tableau IIValeurs de laboratoire (dosage d’acide valproïque et albuminémie)Acide valproïque total(350 à 700 μmol/L)Acide valproïque libre(28 à 104 μmol/LAlbuminémie(35 à 50 g/L)Jour #126128Jour #161e prélèvement2e prélèvement277240122,221Jour #2056Jour #5334Ce niveau toxique d’acide valproïque peut donc expliquer la détérioration du patient. Au jour 20, soit cinq jours suivant l’arrêt de l’Epival, une amélioration au niveau de la dysarthrie et de l’astérixis est notable et le dosage d’acide valproïque total est désormais de 56 μmol/L. Au jour 25, soit 10 jours suivant l’arrêt de l’Epival, le patient n’est plus dysarthrique, ne souffre plus d’astérixis, est nettement moins confus et il est orienté. Une excellente évolution sur le plan cognitif est aussi observable. Au jour 58, le patient reçoit son congé de l’hôpital.Tableau IIIExemples de médicaments à faible et forte extractions hépatiques10Faible extraction hépatiqueForte extraction hépatiqueAcide valproïqueAmitriptylineCarbamazépineLidocaïneDiazépamMépéridineIbuprofèneMorphinePhénytoïnePropranololTolbutamideVérapamilWafarineDiscussion Les réactions médicamenteuses sont considérées comme la principale cause des maladies iatrogéniques6. Elles peuvent être classées selon leur étiologie en réaction immunologique ou en réaction non immunologique7. Les réactions non immunologiques sont les plus fréquentes (75 % à 80 %) et sont relativement prévisibles, contrairement aux réactions immunologiques7. Comme elles sont prévisibles, il est donc possible de les prévenir par un suivi adéquat8. Pour certains médicaments, un suivi implique un dosage sanguin, plasmatique ou sérique.Toutefois, il n’est pas nécessaire d’effectuer un monitorage des concentrations sanguines pour tous les médicaments9. Les dosages sont généralement réservés aux médicaments ayant un intervalle thérapeutique étroit ou un potentiel de toxicité important avec une concentration légèrement au-dessus de l’intervalle thérapeutique9. Les intoxications médicamenteuses peuvent survenir dans diverses situations, aiguës ou chroniques, intentionnelles ou non intentionnelles : tentative de suicide, insuffisance rénale ou hépatique, hypo-albuminémie, interactions médicamenteuses.La plupart des médicaments se lient aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine10. L’α1-glycoprotéine acide et les lipoprotéines sont les autres protéines de transport des médicaments en importance après l’albumine10. La liaison des médicaments aux protéines plasmatiques peut être affectée par différentes conditions physiologiques ou pathologiques : l’âge avancé, la grossesse, le sexe, le tabagisme, l’obésité, les problèmes médicaux graves, les maladies rénales ou hépatiques, l’hyperthyroïdisme, le cancer, les brûlures extensives et lors d’interactions médicamenteuses10.L’Epival est un médicament utilisé comme anticonvulsivant et stabilisateur de l’humeur. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, on suppose qu’il augmenterait la concentration d’acide γ-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau, ce qui expliquerait son efficacité dans le traitement de l’épilepsie2,12. De plus, il diminuerait la neurotransmission (dopaminergiques et neurotransmetteurs excitateurs) et aurait un effet stabilisateur des membranes neuronales; toutefois, l’effet précis de ce médicament sur les membranes neuronales est inconnu2,12. Il est composé de divalproex sodique qui se dissocie dans le tube digestif en valproate (acide valproïque) pour être ensuite absorbé (biodisponibilité d’environ 100 %)2.Une fois absorbé, l’acide valproïque se lie fortement aux protéines plasmatiques (90 %), particulièrement à l’albumine, pour être ensuite distribué dans tout l’organisme2- 4. L’acide valproïque est essentiellement métabolisé par le foie, principalement par glucuronoconjugaison (30 %-50 %) et β-oxydation (environ 40 %) et, dans une moindre mesure, par ω-oxidation2,11,13. De nombreux métabolites sont ainsi formés, certains actifs, d’autres toxiques2,11,13. La demi-vie de l’acide valproïque est d’environ 6 à 16 heures et l’élimination des métabolites est majoritairement rénale2,11,13.Comme on l’a mentionné précédemment, l’acide valproïque se lie fortement aux protéines plasmatiques, plus particulièrement à l’albumine. Il est toutefois important de mentionner que la liaison aux protéines plasmatiques de l’acide valproïque est saturable; ainsi, la liaison aux protéines plasmatiques diminue à la suite d’une augmentation de la concentration totale d’acide valproïque (90 % à 280 μmol/L et 82 % à 875 μmol/L)2-4,9. De cette manière, la relation entre la dose d’Epival et la concentration totale d’acide valproïque n’est pas linéaire.Par contre, la pharmacocinétique de la fraction libre d’acide valproïque est linéaire2. En effet, comme l’acide valproïque est une molécule à faible extraction hépatique, la clairance totale de l’acide valproïque (Cltot) est dépendante de la fraction libre (flibre) et de la clairance intrinsèque (Clint) : Cltot ≈ flibre x Clint 3,4,10. Ainsi, si la flibre d’acide valproïque augmente (interaction médicamenteuse ou hypo-albuminémie, par exemple), la Cltot d’acide valproïque augmente à son tour et la concentration totale d’acide valproïque à l’équilibre (Ctotéq) est diminuée puisque Ctotéq = F x (D / t) / Cltot , où F représente la biodisponibilité, D la dose et t l’intervalle posologique3,10.Toutefois, comme la Clint demeure généralement constante, la concentration libre à l’équilibre (Clibreéq) demeure elle aussi constante puisque Clibreéq = F x (D / t) / Clint ou, plus simplement, Clibreéq = flibre x Ctotéq 3,10. Par conséquent, chez un patient avec hypo-albuminémie, malgré l’augmentation de la fraction libre, la concentration libre d’acide valproïque à l’équilibre demeure généralement inchangée, mais la concentration totale d’acide valproïque à l’équilibre diminue à cause d’une augmentation de son métabolisme3,10. Par contre, la concentration libre d’acide valproïque augmente de manière transitoire jusqu’à l’atteinte de l’état d’équilibre (figure 1). Il est à noter qu’une augmentation de la concentration libre se traduit non seulement par une meilleure efficacité de l’acide valproïque, mais aussi par une augmentation des effets indésirables puisque c’est la fraction libre du médicament qui s’avère pharmacologiquement active.Ainsi, pour un médicament à faible extraction hépatique (tableau III), lorsqu’une concentration totale s’avère basse en présence d’hypoalbuminémie, il importe de résister à l’envie d’augmenter la dose, car bien que la concentration totale soit basse, la concentration libre, elle, demeure élevée. L’incidence des intoxications par l’acide valproïque est en hausse aux États-Unis13. Heureusement, environ 50 % des patients ne présentent que des symptômes mineurs et la mortalité se situe autour de 2 %13. La majorité des patients intoxiqués par l’acide valproïque présentent un dysfonctionnement du système nerveux central (SNC) d’intensité variable selon les concentrations sanguines d’acide valproïque : somnolence, léthargie, hallucinations, encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie, myoclonie, tremblement, convulsion, oedème cérébral et, plus rarement, de la dysarthrie, du nystagmus et de l’ataxie12-15.Les symptômes impliquant d’autres systèmes sont les suivants : nausée, vomissement, détresse respiratoire, bloc auriculo-ventriculaire, hépatotoxicité, troubles métaboliques (altération du cycle de l’urée et du métabolisme des acides gras), pancréatite, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale12,13,16,17. Fait intéressant à noter, l’acide valproïque pourrait diminuer l’albuminémie. En effet, quelques rapports de cas ont démontré une diminution de l’albuminémie à la suite de l’introduction de l’acide valproïque18. Cette hypo-albuminémie serait transitoire lors de l’introduction de l’acide valproïque, mais elle pourrait tout de même avoir un impact significatif au début du traitement18. Par ailleurs, une augmentation des acides gras libres pourrait à son tour augmenter la fraction libre d’acide valproïque, car ceux-ci entrent en compétition avec l’acide valproïque au niveau des sites de liaison à l’albumine3- 5.De plus, il est important de se rappeler que l’acide valproïque peut altérer le métabolisme des acides gras13. Il est à noter que les acides gras libres peuvent être augmentés chez les patients urémiques, les patients atteints d’une maladie hépatique, les patients hypertriglycéridémiques ou lors d’une infusion d’acides gras (alimentation parentérale)3. Enfin, une hyperbilirubinémie peut elle aussi engendrer un déplacement de l’acide valproïque des sites de liaison à l’albumine et ainsi favoriser une augmentation de la fraction libre5.Ainsi, les dosages des acides gras libres et de la bilirubine sont potentiellement deux autres paramètres à documenter dans le contexte d’une augmentation de la fraction libre d’acide valproïque sans autre cause apparente. Le cas présenté impliquait un médicament à faible extraction hépatique. Dans le cas d’un médicament à forte extraction hépatique (tableau III), lorsque la fraction libre augmente, il n’y a pas d’augmentation de la Cltot, car Cltot ≈ Q, où Q représente le débit sanguin hépatique10. De cette manière, la concentration totale à l’équilibre ne change pas, car Ctotéq = F x (D / t) / Cltot, alors que la concentration libre à l’équilibre du médicament augmente puisque Clibreéq = flibre x Ctotéq 10.Par conséquent, en présence d’une hypo-albuminémie, l’augmentation de la concentration libre et de la réponse pharmacologique d’un médicament à forte extraction hépatique est plus importante, comparativement à un médicament à faible extraction hépatique10. Tel que mentionné précédemment, les réactions médicamenteuses non immunologiques sont prévisibles si l’on fait un suivi adéquat. Par contre, la fraction libre et la concentration libre des médicaments demeurent parfois difficilement prévisibles. Ainsi, Dasgupta A. suggère que pour plusieurs médicaments ayant une liaison aux protéines plasmatiques de plus de 80 %, un monitorage des concentrations libres serait plus adéquat que le monitorage habituel des concentrations totales, notamment pour les anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine et acide valproïque)9.Du moins, le monitorage des concentrations libres serait particulièrement recommandé chez les patients urémiques (insuffisance rénale), les patients avec atteinte hépatique chronique, les patients avec hypo-albuminémie ou lorsqu’on suspecte une interaction médicamenteuse3,5,9,10,19. La mesure de la concentration libre d’acide valproïque n’est pas offerte par tous les laboratoires. Seul un nombre limité d’entre eux offre ce service. Pour cette raison, Hermida J. et Tutor C. ont publié un modèle de correction de la concentration totale d’acide valproïque (Ctotcorrigée) en fonction de l’albumine5. Selon leur modèle, pour une albumine à 21 g/L, la Ctotcorrigée est de 1067 μmol/L5. Ce modèle ne semble pas tout à fait précis et ne remplace pas le dosage de la concentration libre, mais il peut tout de même s’avérer utile si le dosage de la concentration libre n’est pas disponible dans un délai raisonnable.Imputabilité La chronologie des événements et la présentation des signes et symptômes ont rapidement orienté le diagnostic vers une intoxication par l’acide valproïque. La documentation médicale abondait aussi en ce sens, quoique certaines données aient été limitées. Les symptômes présentés par S.M. à l’admission (confusion, désorientation, ralentissement psychomoteur) avaient tout d’abord été attribués au syndrome de Wernicke. S.M. avait une légère hypo-albuminémie à l’admission donc, a posteriori, l’intoxication pouvait être légère à ce moment (tableau II). L’hypo-albuminémie s’est ac-centuée au cours de l’hospitalisation, ce qui peut effectivement expliquer la détérioration de l’état du patient. Chez ce dernier, la faible concentration totale d’acide valproïque peut s’expliquer par l’augmentation de sa clairance à la suite de l’augmentation de sa fraction libre.Toutefois, l’interprétation est difficile puisqu’aucun dosage avant l’épisode en question n’était disponible. Pour ce qui est de la concentration libre d’acide valproïque, on ne dispose que d’une seule valeur, il est donc impossible de la comparer; néanmoins, cette valeur de 122,2 μmol/L dépasse l’intervalle thérapeutique de 28 à 104 μmol/L, ce qui nous a permis d’objectiver l’intoxication. La concentration libre d’acide valproïque était élevée, probablement parce que l’équilibre n’était pas atteint, ou bien parce que la clairance intrinsèque avait peut-être diminué vu l’état du patient. L’impact des métabolites de l’acide valproïque était difficile à quantifier, mais ces derniers auraient pu effectivement contribuer aux symptômes.Les signes et symptômes de S.M. ont grandement diminué à la suite de l’arrêt de l’Epival. Ainsi, avec l’arrêt de l’Epival et la poursuite du traitement du syndrome de Wernicke, l’état du patient s’est nettement amélioré tant sur le plan cognitif que moteur : ces deux mesures sont probablement responsables de cette amélioration. Toutefois, cette dernière est vraiment survenue à la suite de l’arrêt de l’Epival, ce qui permet de croire à une forte implication du médicament. Par ailleurs, aucune autre cause de dysarthrie et d’astérixis n’a été identifiée. Ainsi, un résultat de 8 est obtenu lorsque l’échelle de probabilité d’effets indésirables médicamenteux de Naranjo est appliquée à la situation20, ce qui signifie qu’une intoxication par l’acide valproïque est probablement responsable de l’état de S.M. Il n’y a toutefois pas eu de deuxième essai thérapeutique avec l’Epival, puisqu’il n’y avait aucune indication claire pour S.M.Traitement Dans la plupart des intoxications médicamenteuses, l’arrêt rapide du médicament en cause demeure une action importante à entreprendre, de même que l’évaluation de la quantité de médicament ingérée12. L’approche initiale d’une intoxication par l’acide valproïque dépend des signes et des symptômes présentés par le patient : le traitement de soutien est le principal traitement13,16. La décontamination gastro-intestinale avec du charbon activé en dose unique ou multiple peut être envisagée chez certains patients, particulièrement dans un contexte d’ingestion aiguë de comprimés à longue durée d’action, mais elle s’avère moins utile dans un contexte d’intoxication chronique13,16. La naloxone et la L-carnitine sont deux médicaments potentiellement utiles dans un contexte d’intoxication par l’acide valproïque, quoique leurs bénéfices n’aient pas été clairement démontrés.La naloxone à raison de 0,8 à 2 mg peut s’avérer efficace pour renverser la dépression du SNC, probablement via l’inhibition des effets du GABA2,16,21. La L-carnitine peut s’avérer utile pour renverser l’hyperammoniémie et l’hépatotoxicité induite par l’acide valproïque puisque toutes deux seraient médiées par une déficience en carnitine. L’administration de L-carnitine 50 mg/kg/dose (1 à 3 doses par jour) est recommandée chez les patients présentant une hyperammoniémie, un coma ou un dysfonctionnement hépatique13,16,17. Toutefois, la dose, la posologie et la durée de traitement optimales ne sont pas clairement définies. Enfin, les techniques favorisant une augmentation de l’élimination de l’acide valproïque, telles que l’hémodialyse et l’hémoperfusion, sont rarement indiquées puisque l’acide valproïque est fortement lié aux protéines plasmatiques.Toutefois, la concentration libre d’acide valproïque peut s’avérer élevée dans un tel contexte : un dosage d’acide valproïque libre pourrait donc se révéler utile13. Par conséquent, les techniques d’élimination extracorporelle sont réservées aux cas réfractaires, mais elles pourraient être utiles dans un contexte d’hypo-albuminémie ou dans une autre situation où la fraction libre est grandement augmentée13. Dans le cas de S.M., une intoxication par l’acide valproïque a rapidement été suspectée et on a aussitôt cessé l’Epival. Mis à part le traitement de soutien (hydratation) et un suivi plus étroit, aucun traitement spécifique ne s’est avéré nécessaire. Une administration de naloxone aurait peut-être pu permettre une récupération plus rapide.Conclusion La meilleure prévention des intoxications médicamenteuses demeure un suivi adéquat des effets indésirables et, dans les cas où il est disponible, le monitorage des concentrations sanguines s’avère très utile. Toutefois, pour certains médicaments, il est important de tenir compte d’autres paramètres en plus des concentrations sanguines, notamment l’albuminémie. Le pharmacien est le professionnel de la santé tout à fait désigné pour interpréter les dosages des concentrations sanguines des médicaments en fonction des autres paramètres de laboratoire.Le dosage de la concentration libre de certains médicaments peut se révéler utile dans différentes situations où la fraction libre peut être augmentée, mais cette analyse de laboratoire reste présentement difficile d’accès. À l’heure actuelle, la pierre angulaire en matière d’intoxication par l’acide valproïque demeure l’arrêt rapide du médicament. Le traitement de soutien a aussi une grande importance en ce qui concerne le soulagement des signes et des symptômes associés. La décontamination gastro-intestinale peut être recommandée dans certaines situations. De plus, on peut envisager un traitement spécifique par la naloxone et la L-carnitine dans les cas plus graves. Enfin, les techniques d’élimination extracorporelle sont réservées aux cas réfractaires.RéférencesSechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy : new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007; 6(5) : 442-55.Abbott Laboratories Limited. Monographie canadienne d’EpivalMD. Ville St-Laurent (Québec); mai 2008.H aroldson JA, Kramer LE, Wolff DL et coll. Elevated free fractions of valproic acid in a heart transplant patient with hypoalbuminemia. 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