Diabète de type 2 - État de la recherche

L’épidémie galopante de diabète de type 2, qui n’épargne pas les jeunes obèses, prouve qu’il y a encore beaucoup à faire en matière de prévention. D’autant plus que, comme l’a montré l’étude TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) publiée au printemps, le diabète de type 2 progresse plus rapidement et se révèle plus agressif chez les jeunes que chez les adultes.Dans cette étude, une bithérapie s’est montrée plus efficace que la metformine seule. Le traitement pharmacologique du diabète de type 2 comprend des médicaments qui augmentent la sécrétion et/ou l’action de l’insuline en agissant sur le pancréas, le foie, le muscle ou le tissu adipeux. Ces médicaments peuvent être associés à des problèmes indésirables tels que la prise de poids et l’hypoglycémie. Les médicaments les plus récents, à effet incrétine, ne sont pas associés à ces inconvénients. De nouveaux traitements appartenant à une nouvelle classe d’antihyperglycémiques agissant sur le rein, les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2, sont en cours de développement. L’un d’eux, la canagliflozine, vient de faire l’objet d’un programme clinique mondial de phase III auquel ont participé plus de 10 300 patients dont 717 Canadiens. La commercialisation du premier agent de cette classe, la dapagliflozine, a été refusée l’an dernier par la FDA en raison d’un risque accru de cancer du sein et de la vessie qui semble lui être associé. D’autres études à plus grande échelle et à long terme ont été demandées.Pourquoi avoir mis au point les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 ? La majorité (90 %) du glucose filtré par les glomérules est réabsorbée par transport actif de la lumière des tubules vers les capillaires au niveau de la partie initiale du tube contourné proximal par le biais des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 à forte capacité et faible affinité. Ce transport actif est saturable, mais la capacité maximale du transport du glucose dans les tubules proximaux, c’est-à-dire la quantité maximale de glucose qui peut être réabsorbée (en moyenne 350 mg/min), varie d’un individu à l’autre. Chez le sujet sain non diabétique, la totalité du glucose filtré par les reins est réabsorbée et il n’y a pas de glycosurie. Chez le sujet diabétique, le glucose est filtré en grande quantité et l’excédent par rapport à la capacité maximale de transport n’est pas réabsorbé et contribue à la glycosurie. Cependant, comme la capacité maximale de transport augmente en cas de diabète, la glycosurie est limitée et la quantité de glucose réabsorbée ne réduit pas l’hyperglycémie. C’est donc pour limiter la quantité de glucose réabsorbée et réduire ainsi l’hyperglycémie, quitte à augmenter la glycosurie, qu’ont été élaborés les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2.Des études de phase III dont a fait l’objet la canagliflozine ont montré que cet agent améliore la maîtrise de la glycémie et est bien toléré par des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale modérée (étude DIA3004), il réduit de façon soutenue le taux d’HbA1c chez des patients dont la glycémie était mal maîtrisée par des doses maximales de metformine, réduit la glycémie à jeun, provoque moins d’hypoglycémies que le glimépiride (étude DIA3009), il réduit de façon soutenue le taux d’HbA1c, la glycémie à jeun et le poids et améliore la tension artérielle systolique par rapport au placebo chez des patients âgés (62,8 ans en moyenne) atteints de diabète de type 2 jugés à risque accru de maladie cardiovasculaire et déjà traités par insuline (sous-étude de l’étude CANVAS), il réduit de façon soutenue le taux d’HbA1c, la glycémie à jeun et le poids et améliore la tension artérielle systolique par rapport au placebo chez des patients plus âgés (63,6 ans en moyenne) atteints de diabète de type 2 et déjà traités par des antihyperglycémiques (étude DIA3010).D’autres agents de cette classe sont en cours de développement clinique ou préclinique, il s’agit de l’empagliflozine, de l’ipragliflozine et de la tofogliflozine.D’autres classes sont en développement, parmi elles, les agonistes sélectifs du GPR40 (G protein-coupled Receptor 40, qui stimulent la libération d’insuline par les cellules β-pancréatiques. Le TAK-875 est le plus avancé de ces agonistes. Une étude de phase I sur des sujets diabétiques de type 2 a montré que cet agent agit de façon glucodépendante et qu’un faible risque d’hypoglycémie lui est associé (Leifke et coll). Une étude de phase II randomisée, à double insu et contrôlée par placebo a révélé qu’il améliore la maîtrise de la glycémie des patients dont le diabète de type 2 était mal contrôlé par la metformine et que son efficacité (baisse du taux d’HbA1c) est comparable à celle du glimépiride avec un risque minimum d’hypoglycémie (Burant et coll.).Les antagonistes des récepteurs du glucagon : comme il existe chez les sujets diabétiques de type 2, parallèlement aux altérations de la sécrétion d’insuline par les cellules β-pancréatiques, une hypersécrétion du glucagon par les cellules α des îlots de Langerhans, on peut penser qu’en bloquant les récepteurs du glucagon il serait possible de réduire l’hyperglucagonémie. Mais le développement d’un des agents de cette classe, le MK-0893, a été arrêté en raison de ses effets négatifs significatifs et dose-dépendants (élévation des taux de LDL-cholestérol et des enzymes hépatiques, prise de poids), même s’il faisait baisser le taux d’HbA1c.Bien d’autres classes sont en développement (inhibiteurs de la fructose-1,6 biphosphatase 1, antagonistes du récepteur de type 2 de la chémokine, activateurs de la sirtuine), ce qui traduit bien la complexité de cette maladie.Liens vers guide pratique:Guide de pratique clinique: DiabèteDans ce supplément, la Dre Alice Y.Y. Cheng vous indique comment traiter vos patients en fonction de leurs particularités, une fois que la metformine ne suffit plus à stabiliser leur glycémie. Pippa Wysong vous présente les huit conseils offerts par le Dr Ian Blumer pour que vous puissiez préparer des consultations axées sur le diabète. Vous apprendrez que les interventions bariatriques peuvent non seulement aider les patients obèses à perdre du poids mais aussi aider à traiter, et éventuellement à prévenir, le diabète de type 2. Enfin, la Dre Julia Lowe illustre la controverse qui entoure le dépistage du diabète sucré gestationnel, le manque de consensus concernant les critères diagnostiques et présente les conséquences de ce diabète pour la mère et son bébé.

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