Après la metformine - Des classes de médicaments à profusion compliquent le choix d’un agent de seconde intention pour les diabétiques de type 2

Que donner après la metformine ? Il s’agit d’une question d’ordre clinique extrêmement fréquente lorsqu’on parle de la maîtrise de la glycémie chez les diabétiques de type 2. La metformine est bien reconnue comme traitement de première intention, mais ensuite ?Il était certainement plus simple de répondre à cette question à l’époque où il n’y avait que deux choix après la metformine : l’insuline ou un sécrétagogue. À présent, il existe six classes différentes à partir desquelles les médecins peuvent choisir. Par conséquent, il est logique que ce choix élargi soit un peu déroutant pour nombre d’entre eux et la tendance naturelle est de s’en tenir seulement à une ou deux options que l’on connaît bien. Toutefois, l’époque du livre de recettes concernant la prise en charge de la glycémie après la metformine au moyen d’un second médicament automatique est révolue.Depuis l’avènement de la prise en charge basée sur des données probantes, il n’est pas possible de considérer qu’une classe est prioritaire par rapport à une autre pour tous les patients parce que nous manquons de résultats sur la morbidité et la mortalité d’origine cardiovasculaire qui prouvent de façon claire, par comparaison directe, les effets bénéfiques d’une classe par rapport à une autre. D’autre part, les personnes atteintes de diabète de type 2 ne sont pas toutes pareilles. Des études menées ces dernières années ont montré l’importance d’individualiser le traitement, en particulier pour ce qui est des cibles glycémiques. Les lignes directrices de pratique clinique 2003 de l’Association canadienne du diabète1,2 ont présenté ce concept et ce n’est que récemment que l’American Diabetes Association3 et l’European Association for the Study of Diabetes4 l’ont adopté. Bien qu’il s’agisse d’un concept logique, son exécution peut paraître vague; mais en pratique, on peut poser trois questions simples qui raccourciront automatiquement la liste des options, puis quelques questions secondaires qui indiqueront facilement le bon choix pour le patient assis en face de vous. Il est important de noter que cette démarche n’est ni publiée, ni validée, mais qu’elle repose sur les principes des lignes directrices et représente ce que l’on peut faire en pratique clinique.Les classes de médicaments et les questions primairesIl existe en tout sept classes d’agents antihyperglycémiques vendus au Canada, dont la metformine et chacune possède des propriétés spécifiques, des avantages et des inconvénients (tableau I). Au lieu d’essayer de mémoriser une longue liste de classes, il est peut-être plus facile de les regrouper en fonction du défaut à traiter. En d’autres mots, il y a celles qui traitent la résistance à l’insuline rencontrée dans le diabète de type 2 (biguanide, thiazolidinediones) ou la relative carence en insuline rencontrée dans ce type de diabète (insuline, sécrétagogues) ou qui traitent à la fois la relative carence en insuline et l’excès de glucagon (inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 [DPP-4], agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon [GLP-1]) ou qui retardent l’absorption intestinale des glucides (inhibiteurs de l’alpha-glucosidase). En ayant à l’esprit les diverses caractéristiques de ces classes, les trois questions primaires suivantes (tableau II) constituent la démarche clinique qu’il est possible de suivre afin de décider du prochain meilleur médicament après la metformine pour un patient particulier :Quel est le degré de l’hyperglycémie chez ce patient ?Quel est le risque d’hypoglycémie chez ce patient ?Le patient a-t-il une assurance médicaments ? Quel est le degré de l’hyperglycémie chez ce patient ?Le degré et la rapidité de la réduction de la glycémie varient en fonction des diverses options après la metformine (tableau II). L’insuline permet d’obtenir la réduction la plus importante de la glycémie et l’acarbose, un inhibiteur de l’alpha-glucosidase, permet la réduction la plus faible. Tous les autres sont similaires selon des analyses de comparaisons directes qui démontrent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent plus la glycémie que les inhibiteurs de la DPP-4, mais qu’ils ont une efficacité similaire comparativement aux autres agents5. En ce qui concerne la rapidité de l’effet sur la glycémie, l’insuline et les sécrétagogues agissent rapidement et les thiazolidinediones (TZD) agissent lentement (le plein effet est obtenu en 6 à 12 semaines). Par conséquent, en présence d’un patient dont l’hyperglycémie est symptomatique et le taux d’hémoglobine glycosylée (A1C) élevé, il est beaucoup plus probable qu’on ajoute l’insuline en tant que prochain produit plutôt qu’une TZD qui mettra trop longtemps à agir. Sinon, si le patient présente une hyperglycémie légère à modérée et qu’il n’a pas de symptômes, il n’est pas urgent de faire baisser la glycémie dans l’immédiat et il y a d’autres options disponibles.Quel est le risque d’hypoglycémie chez ce patient ?L’hypoglycémie a des effets délétères immédiats et à long terme et l’éviter revêt une importance particulière pour tous les patients diabétiques. Il y a cependant des patients chez qui le risque d’hypoglycémie est plus élevé6 que chez d’autres et il serait préférable, en particulier chez ces personnes, de choisir un agent antihyperglycémique qui ne provoque pas d’hypoglycémie (tableau II). La bonne nouvelle, c’est qu’il y a cinq classes qui ne provoquent pas d’hypoglycémie (les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la DPP-4, les agonistes des récepteurs du GLP-1, la metformine et les TZD) et seulement deux qui la provoquent (l’insuline et les sécrétagogues). Toutefois, il arrive parfois qu’il soit nécessaire d’utiliser l’insuline ou un sécrétagogue dépendamment des deux autres questions d’ordre clinique et, dans ce cas, un enseignement approprié est crucial pour réduire au minimum l’hypoglycémie.Le patient a-t-il une assurance médicaments ?Il est inutile d’expliquer l’importance de cette question à un auditoire clinique. Il serait vain de prescrire un médicament que le patient ne peut se permettre de prendre. Chaque régime d’assurance provincial ou privé offre une couverture différente et il est essentiel que les cliniciens se tiennent au courant de leur propre régime provincial. Pour les patients qui n’ont aucun type d’assurance et qui payent eux-mêmes, voici les classes de médicaments selon leurs coûts relatifs, de la moins à la plus dispendieuse : metformine < sécrétagogues < acarbose < TZD < inhibiteurs de la DPP-4 < agonistes des récepteurs du GLP-1. Le coût de l’insuline est plus difficile à estimer car il dépend entièrement de la dose requise pour ce patient particulier.D’autres considérations (tableau III)Les effets secondaires et les contre-indicationsLe tableau III présente les effets secondaires fréquemment associés aux diverses classes. Cette liste ne se veut pas exhaustive. Par ailleurs, sur le plan des contre-indications, le dysfonctionnement rénal est un problème courant et les ajustements nécessaires de la dose en fonction des contre-indications sont indiqués dans la figure 1. Les effets sur le poidsCertaines classes d’agents antihyperglycémiques sont associées à un gain de poids, d’autres ont un effet neutre sur le poids ou sont associées à une perte de poids (tableau III). L’insuline, les sécrétagogues et les TZD provoquent un gain de poids. Les inhibiteurs de la DPP-4 et la metformine ont un effet neutre sur le poids. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont susceptibles de provoquer une perte de poids.La durabilité du contrôle glycémiqueMalgré les nombreuses options thérapeutiques dont nous disposons pour maîtriser la glycémie des diabétiques de type 2, le processus de défaillance des cellules bêta se poursuit avec le temps et il est nécessaire d’augmenter les traitements afin de les aligner sur ce processus. La durabilité du contrôle glycémique représente le concept du maintien du contrôle glycémique au fil du temps sans l’ajout d’autres médicaments. Cela ne prouve pas que les cellules bêta sont préservées, mais c’est certainement l’une des explications possibles. À l’heure actuelle, les TZD se sont révélées être associées à une meilleure durabilité du contrôle glycémique comparativement au glyburide ou à la metformine, le glyburide étant associé à la pire durabilité7. Récemment, on a également montré que l’insuline procure une bonne durabilité du contrôle glycémique lorsqu’on l’instaure tôt8.L’expérience à long termeLe choix de la classe d’agents antihyperglycémiques pourrait changer dépendamment du degré d’importance que le patient et/ou le clinicien accordent à ce facteur (tableau III).Le confort du patient et du prescripteurLe confort du patient et du prescripteur est un autre facteur essentiel à prendre en considération lors de la prise de décision et qu’il faudra aborder au cas par cas.Liens vers guide pratique:Guide de pratique clinique: DiabèteLes trois questions primaires suivantes constituent la démarche clinique qu’il est possible de suivre afin de décider du prochain meilleur médicament après la metformine pour un patient particulier :Quel est le degré de l’hyperglycémie chez ce patient ?Quel est le risque d’hypoglycémie chez ce patient ?Le patient a-t-il une assurance médicaments ?En résuméLa metformine est le traitement pharmacologique de première intention pour la prise en charge de la glycémie des diabétiques de type 2, mais lorsque cela ne suffit plus, il faudrait ajouter un autre agent antihyperglycémique en temps opportun. L’individualisation des choix de traitements est un concept important, car il y a les avantages, les inconvénients et les propriétés de chaque classe qui pourraient très bien convenir à un patient et pas à un autre. Un certain nombre de facteurs sont à prendre en considération lors de la prise de décision, mais pour simplifier le processus, examinez les trois questions (le degré de l’hyperglycémie, le risque d’hypoglycémie, l’assurance médicaments) et ensuite, lorsque la liste se limite à quelques choix, tenez compte des autres éléments (effets secondaires, contre-indications, durabilité du contrôle glycémique, effets sur le poids, confort du prescripteur et confort du patient). Dans le cadre de la pratique, il est possible d’utiliser les tableaux II et III comme des tableaux de synthèse pour référence rapide. En appliquant le processus de l’individualisation, on peut s’assurer que toutes les options sont prises en compte avant de choisir la meilleure pour ce patient.

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