Cette maladie respiratoire qui vous échappe peut-être

Il consulte pour la énième fois. Les symptômes restent les mêmes. Nez bouché depuis qu’il est né, dit-il. Toux grasse tous les matins. Otites à répétition, tubes déjà posés plusieurs fois. Rien de spectaculaire à l’imagerie pulmonaire. Spirométrie correcte. L’été ne change rien. Les antibiotiques soulagent un peu, puis tout recommence. On pense infections à répétition à la garderie chez l’enfant, allergies chez l’adulte. Et si, derrière ce «rhume permanent», se cachait une maladie génétique dont le patient ignore jusqu’au nom?À force de voir défiler ces profils atypiques, le Dr Adam Shapiro a fini par douter du scénario classique. Pneumologue pédiatrique au Centre universitaire de santé McGill (CUSM), il a fondé il y a 14 ans une clinique dédiée à la dyskinésie ciliaire primitive (DCP) où sont aujourd’hui suivis près de 160 patients. «Pour une grande partie d’entre eux, on ne connaissait pas le gène responsable», raconte-t-il. En collaborant avec des cliniciens américains, son groupe de recherche identifie chez plusieurs Québécois la même mutation du gène ODAD4, dénommée c.245delA, absente ou rarissime ailleurs. Ces cinq cas sont décrits dans un article publié récemment dans la revue Cells, dont trois porteurs homozygotes du variant québécois, ouvrant la porte à l’hypothèse d’un effet fondateur.Dans cet article, tous les patients présentent pourtant les marqueurs classiques de la DCP. Le monoxyde d’azote nasal est très bas, l’examen des cils au microscope électronique révèle l’absence des bras de dynéine externes et les cils battent de manière inefficace. Mais chez deux Québécois porteurs homozygotes de la mutation c.245delA, âgés de 14 et 38 ans, les poumons restent étonnamment indemnes. Pas de bronchectasies. Un volume expiratoire maximal seconde (VEMS) dans les normes. «On a longtemps pensé que ces lésions survenaient chez tous les patients, mais maintenant nous savons que certains adultes peuvent conserver une fonction respiratoire normale, tout en souffrant énormément», souligne le Dr Shapiro. Le mystère demeure entier: l’équipe n’a trouvé aucun mécanisme expliquant cette protection apparente, tout en précisant qu’un autre enfant porteur du même variant présentait déjà des bronchectasies précoces.Un angle mort cliniqueCe que révèle surtout cette étude, c’est l’ampleur de l’angle mort clinique. «Si vous avez un patient toujours congestionné depuis la naissance, même en été, il faut se demander pourquoi», insiste le pneumologue montréalais. Le scénario se répète: enfants étiquetés «infections de garderie», adultes classés dans la catégorie fourre-tout des sinusites chroniques ou de l’asthme atypique. Or la bronchectasie n’est pas un diagnostic, rappelle-t-il, mais un symptôme. «Il faut toujours chercher la cause.» Pour les médecins en première ligne, la clé n’est pas un examen sophistiqué, mais l’histoire naturelle du patient: une toux grasse quotidienne, des otites à répétition avec tubes multiples, une congestion nasale permanente depuis l’enfance, parfois une détresse respiratoire néonatale chez un enfant né à terme. Autant de signaux faibles qui, mis bout à bout, devraient faire penser à la dyskinésie ciliaire primitive bien avant que les poumons ne s’abîment.À lire aussi: La rémission de l’asthme a-t-elle besoin d’être redéfinie?Pour comprendre pourquoi ce variant apparaît presque exclusivement chez des patients québécois, l’équipe a croisé séquençage génomique et bases de données généalogiques. Le résultat est sans appel. Tous les porteurs du variant c.245delA descendent vraisemblablement d’un ancêtre commun ayant vécu à l’époque de la colonisation française, il y a un peu plus de 300 ans. Les simulations montrent une concentration nette sur la rive sud du Saint-Laurent, surtout dans le Bas-Saint-Laurent et la Côte-du-Sud (voir image ci-contre). Dans ces deux régions, la fréquence estimée du variant atteint respectivement une personne sur 111 et une sur 143. «Cette forte concentration géographique suggère un effet fondateur évident», souligne le Dr Shapiro en ajoutant que «d’autres cas de dyskinésie ciliaire primitive pourraient exister sans être diagnostiqués».Le piège reste de croire que la DCP se voit forcément à l’imagerie. «Il y a quatre ou cinq tests différents et aucun ne détecte 100% des cas», mentionne le clinicien chercheur. La génétique est devenue la porte d’entrée la plus simple, mais elle ne suffit pas toujours. L’examen du mouvement des cils au microscope spécialisé, l’analyse de leur structure et la mesure du monoxyde d’azote nasal complètent l’évaluation. Ce dernier test, réalisé dans des centres spécialisés, s’est imposé comme un excellent outil de dépistage, même si l’on ignore encore pourquoi ce gaz chute à des niveaux aussi bas chez les patients atteints. «L’important, c’est de ne pas rester seul avec un doute», insiste le Dr Shapiro. Une référence précoce vers une équipe multidisciplinaire - pneumologues, généticiens, ORL, physiothérapeutes respiratoires - peut éviter des années d’errance diagnostique.Pourquoi le diagnostic change quand même la trajectoireÀ première vue, poser un diagnostic sans pouvoir guérir peut sembler frustrant. Pourtant, la reconnaissance de la dyskinésie ciliaire primitive modifie déjà la trajectoire de soins. Les patients cessent d’être traités comme des éternels enrhumés et entrent dans un parcours structuré, calqué sur celui de la fibrose kystique, avec physiothérapie respiratoire, stratégies d’évacuation du mucus et prise en charge ciblée des infections.À consulter: Une étude implique l'effet fondateur dans certaines maladies cardiaquesSurtout, le champ thérapeutique commence à s’ouvrir. Le Dr Shapiro participe à des essais cliniques précoces évaluant une thérapie par ARNm inhalé visant à restaurer la protéine déficiente. «Dans les premières phases, on a surtout montré que c’était bien toléré. On attend maintenant de savoir si c’est efficace», précise-t-il. Comme pour la fibrose kystique, ces traitements ne verront le jour que si les patients sont identifiés.Ces travaux posent une question essentielle: combien de patients vivent depuis des années avec des symptômes «banals», faute d’avoir croisé un médecin qui se soit demandé pourquoi ils ne guérissaient jamais vraiment? La DCP ne se voit pas toujours à l’imagerie. Elle se lit d’abord dans une histoire clinique. Et c’est peut-être là, dans ce face-à-face ordinaire en cabinet, que commence la prochaine avancée.Référence:Bourassa MH, Sillon G,, Shapiro AJ, et coll. ODAD4-Related Primary Ciliary Dyskinesia: Report of Five Cases and a Founder Variant in Quebec. Cells. 2025 Sep 18;14(18):1460. doi: 10.3390/cells14181460

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